氨基嘧啶類及噻唑類含氮雜環(huán)分子的合成研究：

近年的藥物化學研究表明，內(nèi)蒙古氨基嘧啶多取代的氨基嘧啶類化合物對可介導帕金森癥的JNK3激酶具有較好的抑制活性，一種聯(lián)噻唑化合物對囊性纖維化ΔF508突變的跨膜蛋白具有校正作用。本文分別對多取代氨基嘧啶類和聯(lián)噻唑雙唑類化合物的合成開展相關研究，本合成研究實現(xiàn)了以易獲得的試劑為原料，通過簡潔的合成路線制備出這多個兩類具有重要生物活性的化合物，為此類化合物生物藥學活性的構效關系研究與先導化合物的篩選奠定物質(zhì)基礎。本論文研究發(fā)現(xiàn)： (1)以鹵代苯甲腈為起始物，依次通過脒化、環(huán)化和氯代反應，得到氯代嘧啶中間體，再分別使用一系列的芳香氨基化合物與其分別發(fā)生Buchwald-Hartwig偶聯(lián)胺化反應，實現(xiàn)了多取代氨基嘧啶類化合物的合成，每步反應產(chǎn)率良好，能夠從市售原料有效制備出一系列多取代氨基嘧啶，便于后續(xù)的化合物構效關系研究和先導化合物篩選。內(nèi)蒙古嘧啶本研究還發(fā)現(xiàn)，在最后一步的胺化反應中，不同取代芳香胺的偶聯(lián)反應結果有很大的不同。當芳香胺鄰位有給電子基團時，主要生成二次偶聯(lián)產(chǎn)物；而當鄰位有吸電子基團時，主要發(fā)生一次偶聯(lián)胺化，若吸電子效應較強甚至不反應；而當取代基為間位和對位時情況較特殊，如取代基為給電子的間甲基苯胺、對甲基苯胺與氯代嘧啶反應主要生成一次偶聯(lián)產(chǎn)物，而取代基吸電子的間氨基苯乙酮和對氨基苯甲酸甲酯卻發(fā)生主要二次偶聯(lián)。 (2)以Yoo等報導的聯(lián)噻唑化合物34為先導物，通過原子替換，設計出親水性更強的雙唑雜環(huán)化合物，并以易得的硫脲和3-氯乙酰丙酮為原料，內(nèi)蒙古氨基嘧啶依次通過縮合成環(huán)、酰胺化，和兩步取代反應得到中間產(chǎn)物47，再在兩種試劑(對甲基苯磺酰氯和三氯氧磷）的分別作用下分別實現(xiàn)了目標化合物噻唑-噁二唑37和噻唑-噻二唑38的合成。生物活性測試顯示，類似物37具有校正活性，而38沒有校正活性。與其他雙唑雜環(huán)類似物的CFTR校正活性對比研究顯示，當產(chǎn)物在氣相中的“U”型構象低能量與其在水相中實際的低能量相差1kcal/mol左右時，該化合物具有校正活性。此研究結果將對CFTR校正劑的分子設計提供理論依據(jù)。

4-取代-2-氨基嘧啶衍生物的合成：

含乙?；姆茧s環(huán)類化合物分別與過量40%～50%的N,N-二甲基甲酰胺-二甲基縮醛(DMF-DMA)在回流溫度下進行反應,得到相應的中間產(chǎn)物3-(二甲氨基)-1-(取代)-2-丙烯-1-酮,收率為71.2%～85.2%。所得中間產(chǎn)物在乙醇介質(zhì)中,在乙醇鈉存在下與鹽酸胍回流反應5～7 h,制備了14個4-取代-2-氨基嘧啶類化合物,收率達66.6%～86.1%,產(chǎn)物經(jīng)核磁、質(zhì)譜、元素分析等進行了表征。

2-氨基嘧啶的制備及羧酸亞銅催化下的N-芳基化研究：

含氮雜環(huán)的芳基伯胺類化合物作為一類有機合成中間體,在藥物、內(nèi)蒙古氨基嘧啶生物和材料等分子的合成中有著重要的作用。隨著研究的深入進行,該類化合物的合成有傳統(tǒng)的Ullmann-Goldberg法和硝化還原法及現(xiàn)今的鹵代烴氨化法。同樣,芳香伯胺的C-N交叉偶聯(lián)反應作為有機化學中的一個重要反應,在材料和醫(yī)藥中有著廣泛的應用。簡捷高效的制備芳香伯胺及可控的實現(xiàn)芳香伯胺的C-N偶聯(lián)反應越來越受到化學家們的關注。本文總結了以氨水為胺源制備芳香伯胺類化合物的方法,并綜述了胺類化合物與鹵代烴的C-N偶聯(lián)反應研究的新進展;探索了氨水與對甲苯磺酸酯的芳香伯胺化反應;研究了銅鹽催化下芳香伯胺與鹵代烴的可控的C-N偶聯(lián)反應新的催化體系。內(nèi)蒙古玉嘧磺胺主要研究內(nèi)容和結果如下:1.探討了常溫下氨水與對甲苯磺酸芳基酯在一種無毒綠色的有機溶劑PEG400為PTC的條件下的芳香伯胺化反應,并合成了一系列的含氮雜環(huán)及帶有強吸電子基團如-NO2等化合物的伯胺化產(chǎn)物,從而得到了一種簡便高效、綠色的合成芳香伯胺的新方法。2.以鄰氯苯甲酸亞銅與鄰菲羅啉為催化體系:在K3PO4作為堿的作用下,實現(xiàn)了2-氨基嘧啶類化合物與碘/溴代烴的N-單芳基化;在t-BuONa作為堿的作用下,實現(xiàn)了2-氨基嘧啶類化合物與溴代烴的N-雙芳基化。同時也考察了該反應的物料比、反應時間、催化劑及其用量等多種因素對反應的影響,并合成了一系列的N-單/雙芳基化產(chǎn)物。內(nèi)蒙古氨基嘧啶以上目標產(chǎn)物的結構經(jīng)1H NMR、13C NMR和HRMS檢測得到確認。