嘧啶羧酸類金屬配合物的合成、內蒙古氨基嘧啶結構及性質研究：

多孔金屬有機骨架配合物因其獨特的拓撲結構,在氣體吸附、催化、熒光、磁性等領域具有潛在應用價值。本文分別以2-嘧啶甲酸(Hpmc)與2-氨基嘧啶-4,6-二甲酸(H2apmc)為配體,采用常溫溶液揮發(fā)法及水熱法,合成出9種稀土金屬配合物。并通過紅外光譜、X-射線單晶衍射、圓二色譜、熱重分析與熒光分析對配合物的結構和性質進行了表征和分析。具體結論如下:(1)以2-嘧啶甲酸(Hpmc)為配體,采用常溫溶液揮發(fā)法,合成出六種新型的鑭系金屬配合物[Ln(pmc)2N03]n(1-2)(Hpmc = 2-嘧啶甲酸,Ln = La,Pr),[Ln(pmc)2(H20)3]N03·H20(3-6)(Ln = Eu,Tb,Dy,Er)。X-射線單晶衍射表明配合物1和2是同構的,屬于P43212手性空間群,而配合物3-6是同構的,屬于P21/c空間群。配合物1-2中,金屬中心離子與硝酸根和橋連配體pmc配位,并自組裝形成具有62.62.62.62.62.62(66)拓撲的多孔3D網絡結構。在配合物3-6中,H20與pmc陰離子參與配位,與鑭系金屬離子形成zig-zag結構的一維鏈,并在氫鍵的作用下,配合物延伸成三維多孔網絡結構。圓二色譜圖分析證實配合物1和2屬于手性配合物,且這兩種配合物均是由Hpmc作為非手性單一配體構筑的。內蒙古嘧啶配合物3、4、5的液相熒光結果表明,配合物的熒光分別屬于鑭系金屬離子(Eu3+,Tb3+和Dy3+)的特征發(fā)光。(2)以2-氨基嘧啶-4,6-二甲酸(H2apmc)為配體,采用水熱法,合成出三種新型的鑭系金屬配合物[Ln2(apmc)3(H2O)4]n(7-9)(H2apmc = 2-氨基嘧啶-4,6-二甲酸,Ln = Sm,Tb,Ho)。內蒙古氨基嘧啶X-射線單晶衍射表明配合物7屬于P-1空間群,配合物8和9是同構的,屬于C2/c空間群。配合物7-9均具有2維網絡結構,并在氫鍵的作用下,配合物延伸成三維多孔網絡結構。配合物7、8的固體熒光結果表明,配合物的熒光屬于鑭系金屬離子(Sm3+、Tb3+)的發(fā)光。

氨基嘧啶類衍生物Akt抑制劑的合成及活性評價：

腫瘤以其難治愈、復發(fā)率高的特點成為威脅人類健康的嚴重疾病。目前,腫瘤的發(fā)生機制,以及抗腫瘤藥物的開發(fā),成為當今醫(yī)藥行業(yè)研究的熱點課題。磷酯酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶 B(protein kinase B,PKB,也稱Akt)信號通路與細胞的生長、增殖、存活和凋亡密切相關,研究發(fā)現(xiàn),該通路在多種腫瘤如卵巢癌、肺癌、乳腺癌、直腸癌等癌細胞中異?；罨?通過抑制該通路的激活,能夠有效抑制腫瘤的生長。Akt作為該通路的中心蛋白,成為抑制該通路激活的重要靶點。目前文獻報道的Akt抑制劑有多種類型,根據其結構及作用部位不同,大致分為肌醇磷脂類抑制劑、變構抑制劑、ATP競爭性抑制劑、底物類似物抑制劑。其中進入臨床研究的有哌立福新、MK2206、AZD5363、GDC0068、GSK2110183、GSK2141795等化合物。我們以實驗室先前報道的化合物E-19為先導化合物,設計了一系列氨基嘧啶類化合物(La系列),內蒙古氨基嘧啶并測定了其對Akt1激酶的抑制活性,為了進一步提高活性,我們對La系列化合物進行結構改造,在羰基α位引入親水性基團,在嘧啶5位增加取代基,得到Lj系列化合物,同樣測定了其對激酶Akt1的抑制活性。我們以4,6-二氯嘧啶為原料,經胺取代得到4-取代-6-氯嘧啶,再經SNAr反應,脫Boc,得到4-取代-取代-6-(哌嗪-1-基)嘧啶鹽酸鹽(中間體C),與取代苯乙酸或中間體E酸胺縮合得到La系列化合物。以4,6-二氯嘧啶-5-甲醛為原料,經胺取代,內蒙古玉嘧磺胺得4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲醛(中間體F1),再與甲氧胺鹽酸鹽反應得4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲醛甲氧肟(中間體F2),中間體F經SNAr反應,再脫Boc得到4-氨基-6-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-取代鹽酸鹽(中間體H),中間體H與中間體Ⅰ酸胺縮合得到Lj系列化合物。我們最終合成了 42個化合物,其中La系列Lj系列各21個化合物,經核磁共振氫譜、碳譜確認結構。所有化合物經scifinder查找確認為新化合物。La系列化合物對Akt1激酶抑制活性較差,通過結構改造得到Lj系列化合物中,Lj9、Lj16、Lj17顯示出較好的抑制活性,其中Lj17在1μM濃度下對Akt1激酶抑制率達到98%,與陽性藥GSK690693相當。通過分子對接發(fā)現(xiàn),Lj17能很好地與Acid hole的Glu234,Hinge區(qū)的Glu228、Ala230形成氫鍵作用,并能與Thr291形成氫鍵作用。內蒙古氨基嘧啶接下來,我們將測定Lj9、Lj16、Lj17這些化合物的細胞活性,并進一步結構修飾,尋找活性更好的化合物。