內(nèi)蒙古氨基嘧啶以及氨基嘧啶類(lèi)衍生物Akt抑制劑的合成及活性評(píng)價(jià)：

腫瘤以其難治愈、復(fù)發(fā)率高的特點(diǎn)成為威脅人類(lèi)健康的嚴(yán)重疾病。目前,腫瘤的發(fā)生機(jī)制,以及抗腫瘤藥物的開(kāi)發(fā),成為當(dāng)今醫(yī)藥行業(yè)研究的熱點(diǎn)課題。磷酯酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶 B(protein kinase B,PKB,也稱Akt)信號(hào)通路與細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、存活和凋亡密切相關(guān),研究發(fā)現(xiàn),該通路在多種腫瘤如卵巢癌、肺癌、乳腺癌、直腸癌等癌細(xì)胞中異?；罨?通過(guò)抑制該通路的激活,能夠有效抑制腫瘤的生長(zhǎng)。Akt作為該通路的中心蛋白,成為抑制該通路激活的重要靶點(diǎn)。目前文獻(xiàn)報(bào)道的Akt抑制劑有多種類(lèi)型,根據(jù)其結(jié)構(gòu)及作用部位不同,大致分為肌醇磷脂類(lèi)抑制劑、變構(gòu)抑制劑、ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑、底物類(lèi)似物抑制劑。其中進(jìn)入臨床研究的有哌立福新、MK2206、AZD5363、GDC0068、GSK2110183、GSK2141795等化合物。內(nèi)蒙古嘧啶我們以實(shí)驗(yàn)室先前報(bào)道的化合物E-19為先導(dǎo)化合物,設(shè)計(jì)了一系列氨基嘧啶類(lèi)化合物(La系列),并測(cè)定了其對(duì)Akt1激酶的抑制活性,為了進(jìn)一步提高活性,我們對(duì)La系列化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造,在羰基α位引入親水性基團(tuán),在嘧啶5位增加取代基,得到Lj系列化合物,同樣測(cè)定了其對(duì)激酶Akt1的抑制活性。內(nèi)蒙古氨基嘧啶我們以4,6-二氯嘧啶為原料,經(jīng)胺取代得到4-取代-6-氯嘧啶,再經(jīng)SNAr反應(yīng),脫Boc,得到4-取代-取代-6-(哌嗪-1-基)嘧啶鹽酸鹽(中間體C),與取代苯乙酸或中間體E酸胺縮合得到La系列化合物。以4,6-二氯嘧啶-5-甲醛為原料,經(jīng)胺取代,得4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲醛(中間體F1),再與甲氧胺鹽酸鹽反應(yīng)得4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲醛甲氧肟(中間體F2),中間體F經(jīng)SNAr反應(yīng),再脫Boc得到4-氨基-6-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-取代鹽酸鹽(中間體H),中間體H與中間體Ⅰ酸胺縮合得到Lj系列化合物。我們最終合成了 42個(gè)化合物,其中La系列Lj系列各21個(gè)化合物,經(jīng)核磁共振氫譜、碳譜確認(rèn)結(jié)構(gòu)。所有化合物經(jīng)scifinder查找確認(rèn)為新化合物。La系列化合物對(duì)Akt1激酶抑制活性較差,通過(guò)結(jié)構(gòu)改造得到Lj系列化合物中,Lj9、Lj16、Lj17顯示出較好的抑制活性,其中Lj17在1μM濃度下對(duì)Akt1激酶抑制率達(dá)到98%,與陽(yáng)性藥GSK690693相當(dāng)。通過(guò)分子對(duì)接發(fā)現(xiàn),Lj17能很好地與Acid hole的Glu234,Hinge區(qū)的Glu228、Ala230形成氫鍵作用,并能與Thr291形成氫鍵作用。接下來(lái),我們將測(cè)定Lj9、Lj16、Lj17這些化合物的細(xì)胞活性,并進(jìn)一步結(jié)構(gòu)修飾,尋找活性更好的化合物。

做為一個(gè)重要的生物內(nèi)源物質(zhì),嘧啶雜環(huán)廣泛存在于生物體內(nèi)參與生命活動(dòng)。內(nèi)蒙古氨基嘧啶本論文合成了一系列新型嘧啶類(lèi)衍生物以及聚醚。并進(jìn)行了生物活性測(cè)試。 2-氨基嘧啶是一種典型的缺電子芳香雜環(huán)化合物,可以與富電子單元可以組成電荷轉(zhuǎn)移型共聚物。本論文在查閱大量文獻(xiàn)和綜合前人所作工作的基礎(chǔ)上,合成了一系列新型嘧啶類(lèi)共聚物。主要的研究?jī)?nèi)容為如下: (1)合成了新型嘧啶類(lèi)衍生物以及嘧啶類(lèi)聚醚并進(jìn)行了初步的生物活性測(cè)試。結(jié)果表明,所合成的化合物都有非常好的抑菌作用。 (2)采用金屬配合物催化法,合成了主鏈含有嘧啶環(huán)與噻吩環(huán)的新型共軛聚合物。內(nèi)蒙古玉嘧磺胺在共聚物的DMF溶液中加入有機(jī)酸時(shí), DMF溶液表現(xiàn)出酸致變色現(xiàn)象。 (3)用溶液聚合法聚合了2-N,N-二甲胺基-4,6-二噻吩基嘧啶和2-N,N-二甲胺基-4,6-二呋喃基嘧啶為單體的均聚物。在共聚物的DMF溶液中加入有機(jī)酸時(shí), DMF溶液同樣表現(xiàn)出酸致變色現(xiàn)象。 (4)采用金屬配合物催化法,合成了主鏈含有嘧啶環(huán)與12-烷氧基苯環(huán)的新型發(fā)藍(lán)光的共軛聚合物。在共聚物的CHCl3溶液中加入有機(jī)酸時(shí), CHCl3溶液同樣表現(xiàn)出酸致變色現(xiàn)象。 (5)采用Sonogashira偶聯(lián)法,合成了發(fā)藍(lán)光的具有較好熒光性能的嘧啶類(lèi)聚合物。內(nèi)蒙古氨基嘧啶并對(duì)聚合物進(jìn)行了初步性能研究。