氧化石墨烯片層結(jié)構(gòu)對氨基嘧啶類和喹唑啉類化合物吸附機理研究：

內(nèi)蒙古氨基嘧啶氧化石墨烯(Graphene oxide,GO)是石墨烯的衍生物,有較高的負(fù)載能力,而且能夠進行多樣的功能化修飾。GO非共鍵負(fù)載化合物可以在不破壞原化合物結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上實現(xiàn)化合物的高效負(fù)載?；贕O的結(jié)構(gòu),在GO非共價鍵吸附化合物分子的過程中可能產(chǎn)生疏水作用,氫鍵、π-π堆積、陽離子-π鍵等作用力。然而由于對GO非共價鍵吸附的機理研究較少,具體那些作用力發(fā)揮作用,以及作用力間的相互關(guān)系并不明確。因此研究GO非共價吸附的作用機制,有利于GO載體對目標(biāo)化合物的負(fù)載和轉(zhuǎn)運,有利于更好的研究開發(fā)基于GO的載體傳遞體系。我們首先通過Hummers法合成了氧化石墨,然后通過機械攪拌和超聲剝離分散得到了穩(wěn)定均勻的GO水溶液。通過紫外,紅外,DSC,TEM成像,粒徑和Zeta電位等表征方法對其進行了分析確證。內(nèi)蒙古嘧啶然后結(jié)合本課題組之前對GO負(fù)載良溶性化合物的研究,我們進行了GO負(fù)載難溶性化合物遞送體系的體內(nèi)釋放考察,以驗證GO遞送體系在體內(nèi)的釋放特性。內(nèi)蒙古氨基嘧啶接下來我們選取了氨基嘧啶母核結(jié)構(gòu)的伊馬替尼、尼羅替尼和喹唑啉母核結(jié)構(gòu)的厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼這幾種難溶性的化合物作為模型分子與GO進行負(fù)載和體外釋放實驗,以研究在GO非共價鍵吸附化合物分子的過程中的作用機制。并通過計算機模擬來進行輔助驗證。結(jié)果顯示,制得的GO的粒徑在500nm左右,PDI值約為0.273,zeta電位約為-30.1mV。紅外光譜中在1732cm~(-1)處的C=O伸縮振動峰,在1403cm~(-1)處的C-OH伸縮振動峰,1229cm~(-1)和1062cm~(-1)處的C-O吸收峰等特征吸收峰的產(chǎn)生表明了含氧官能團被引入到碳骨架石墨被氧化成GO。紫外光譜中GO溶液在234nm處有明顯的吸收峰,并且在300nm處有肩峰,皆為GO的紫外特征峰。透射電鏡圖像顯示,GO表現(xiàn)為疊在一起的邊緣略帶曲折狀褶皺的半透明的薄膜片層狀結(jié)構(gòu)。GO遞送體系的體內(nèi)釋放試驗結(jié)果,原始難溶性化合物組的T_(1/2)為1.104±0.18 h,C_(max)為2.600±2.06 mg/L,而GO載體所負(fù)載的難溶性化合物在體內(nèi)并未被檢測釋放出來。前期試驗中GO所負(fù)載的良溶性化合物能在體內(nèi)釋放并被檢測到。因此我們認(rèn)為化合物的溶解性及其與載體的結(jié)合作用力對GO遞送體系在體內(nèi)的釋放起到至關(guān)重要的作用。GO負(fù)載實驗結(jié)果顯示,芳香環(huán)數(shù)目相近的不同種類的難溶性模型化合物的最大負(fù)載量和包封率相似。內(nèi)蒙古氨基嘧啶因此認(rèn)為在化合物分子與載體的結(jié)合中π-π堆積作用和疏水作用發(fā)揮了主要作用。在體外釋放研究中,當(dāng)釋放介質(zhì)pH 1.0時伊馬替尼在30 min接近最大累積釋放值20%,釋放介質(zhì)pH 8.0時30 min釋放了40%,且最終在120 min左右接近最大累積釋放85%。尼羅替尼情況與伊馬替尼相似但變化幅度稍小。即堿性條件下氨基密啶母核結(jié)構(gòu)化合物釋放速率加快,最大釋放量增多。而喹唑啉母核結(jié)構(gòu)的厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼與之相反。計算機模擬試驗中由化合物電荷分布我們看到,氨基嘧啶母核結(jié)構(gòu)的伊馬替尼、尼羅替尼分子中能形成氫鍵和陽離子-π鍵的氨基官能團為三個,而喹唑啉母核結(jié)構(gòu)的厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼則為兩個,因此氨基嘧啶母核結(jié)構(gòu)對環(huán)境中pH值的變化的響應(yīng)更加明顯。電荷分布顯示伊馬替尼(-0.63,-0.06,0.32)、尼羅替尼(0.67,0.23,-1.0),伊馬替尼比尼羅替尼更容易結(jié)合氫離子形成陽離子-π鍵。內(nèi)蒙古玉嘧磺胺當(dāng)環(huán)境由酸性變?yōu)閴A性時GO與模型化合物間的氫鍵作用逐漸增強,而陽離子-π鍵逐漸減弱,氫鍵和陽離子-π鍵的作用力發(fā)生拮抗并共同發(fā)揮作用。導(dǎo)致伊馬替尼和尼羅替尼與GO的非共價鍵結(jié)合力逐漸減弱,而厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼與GO的非共價鍵結(jié)合力逐漸增強,從而影響化合物從載體GO上的釋放。綜上,我們認(rèn)為在GO非共價鍵吸附化合物分子的過程中π-π堆積、疏水作用、氫鍵、陽離子-π鍵等可能共同發(fā)揮作用。其中π-π堆積作用在其中發(fā)揮的作用最為重要。而氫鍵和陽離子-π鍵在模型化合物與載體GO的吸附結(jié)合過程中同時發(fā)揮輔助增強的作用,而且兩者大體上認(rèn)為是拮抗的。因此在GO遞送體系的開發(fā)中,內(nèi)蒙古氨基嘧啶可以根據(jù)不同情況有針對性的選擇負(fù)載化合物,以達到理想效果。