阿霉素由于細(xì)胞耐藥性的存在，內(nèi)蒙古氨基嘧啶細(xì)胞毒性相對較弱。

因此受體介導(dǎo)的納米粒一定程度上緩解了腫瘤細(xì)胞的耐藥性的影響。此外，對于A2780細(xì)胞來說，內(nèi)蒙古氨基嘧啶FA-MP-Dox/PDTC+Dox納米粒的細(xì)胞毒性（IC50=2.0μM）同樣高于MP-Dox/PDTC+Dox （IC50=7.5μM）。但是此時FA-MP-Dox/PDTC+Dox納米粒卻沒有阿霉素（IC50=0.17μM）的細(xì)胞毒性強(qiáng)。在內(nèi)攝作用研究中，內(nèi)蒙古嘧啶對于A2780/Dox~R來說，F(xiàn)A-MP-Dox/PDTC+Dox納米粒的入胞程度遠(yuǎn)高于MP-Dox/PDTC+Dox納米?；蛴坞xDox，且主要分布在細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中。沒有包封PDTC的FA-MP-Dox/Dox納米粒中釋放的阿霉素在細(xì)胞膜周圍分布的較少，從而證實(shí)除葉酸分子的靶向作用外，F(xiàn)A-MP-Dox/PDTC+Dox納米體系在PDTC的協(xié)同作用下，進(jìn)一步提高了阿霉素在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的濃度，在一定程度上克服了腫瘤細(xì)胞的耐藥性。 第三部分包載Dox-TAT的促黃體生成素釋放激素-聚乙二醇-聚組氨酸-阿霉素（LHRH-PEG-PHIS-Dox）納米載體的制備及其性質(zhì)研究 研究中我們發(fā)現(xiàn)，即使采用共轉(zhuǎn)運(yùn)耐藥逆轉(zhuǎn)劑和化療藥物的方法來對抗多藥耐藥性，納米載體仍不可避免的在胞外釋藥，降低藥物的靶向特異性。因此，內(nèi)蒙古氨基嘧啶生物活性分子的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)仍是藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的一個關(guān)鍵問題。穿膜肽（如TAT）具有細(xì)胞膜親和性高、穿膜速度快、降解迅速等優(yōu)勢，可直接帶領(lǐng)大分子或藥物穿過細(xì)胞膜，尤其是對于耐藥細(xì)胞同樣有效?；谶@一點(diǎn)，本實(shí)驗(yàn)中選用更為適合的酸敏材料，采用酸敏載體和酸敏化學(xué)鍵相結(jié)合的策略，制備了LHRH-PEG-PHIS-Dox/Dox-TAT載藥膠束。芘熒光法測定LHRH-PEG-PHIS-Dox的臨界膠束濃度為4.9μg/mL，表明該體系具有較好的穩(wěn)定性。當(dāng)pH從8.0減小到5.0的時候，粒徑從78nm迅速增大到158nm，粒徑隨pH的減小而增大。在體外模擬釋藥性質(zhì)的研究中，20h后，在pH6.8的釋放介質(zhì)中，LHRH-PEG-PHIS-Dox/Dox-TAT的累積釋藥率為67%，而在pH7.4的環(huán)境下，藥物累積釋放率還不到19%。這是因?yàn)樵趐H7.0時，膠束溶脹，粒徑變大，利于藥物的滲透釋放，另外此時膠束自身帶有了部分正電，與正電性的Dox-TAT間產(chǎn)生靜電斥力，從而也可加速藥物的釋放。內(nèi)蒙古玉嘧磺胺粒徑、zeta電位和體外模擬釋藥實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)LHRH-PEG-PHIS-Dox/Dox-TAT具有靈敏的pH響應(yīng)特性。在細(xì)胞毒性的研究中，包封Dox-TAT的LHRH-PEG-PHIS-Dox納米體系在pH6.8時的細(xì)胞毒性強(qiáng)于包封Dox的LHRH-PEG-PHIS-Dox和LHRH-PEG-PHIS-Dox納米體系。流式細(xì)胞儀分析和內(nèi)攝作用研究的結(jié)果亦表明：pH6.8時，包封Dox-TAT的LHRH-PEG-PHIS-Dox納米體系入胞后的熒光強(qiáng)度相對，且在細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中均有分布。這說明釋放的Dox-TAT在TAT的作用下，可避開耐藥性的影響，快速進(jìn)入細(xì)胞。綜上所述，在這個體系中，阿霉素以酸敏連接臂酰胺鍵鍵合到PHIS的鏈端，既增強(qiáng)了膠束的穩(wěn)定性，同時又提高了載藥率。并且利用聚組氨酸不同pH時的溶解性差異，有效控制Dox-TAT藥物的釋放，以一種新穎且簡單易行的方法保護(hù)了TAT。LHRH-PEG-PHIS-Dox/Dox-TAT綜合了超酸敏材料聚組氨酸和穿膜肽TAT的優(yōu)良特性，可有望成為一種兼有主動靶向、內(nèi)蒙古氨基嘧啶高效入胞和酸敏釋藥特性的多功能靶向釋藥體系。