內(nèi)蒙古氨基嘧啶?環(huán)戊并[b]吲哚衍生物的合成及抗腫瘤活性研究：

內(nèi)蒙古氨基嘧啶在藥物、生物堿和潛在治療劑等材料中，與不同雜環(huán)縮合的吲哚衍生物具有很強(qiáng)的生理活性。吲哚結(jié)構(gòu)存在于大量的海洋生物堿中，包括咔唑、四氫咔唑、單吲哚生物堿和雙吲哚生物堿等，其衍生物通過(guò)作用于多個(gè)生物靶點(diǎn)如微管蛋白、去乙?；负蚉IM等大量應(yīng)用于臨床癌癥治療，這使得吲哚分子具有相當(dāng)大的現(xiàn)實(shí)意義和重要性。而環(huán)戊并[b]吲哚出現(xiàn)在大量生物堿中，包括結(jié)構(gòu)復(fù)雜的吲哚二萜類天然生物堿如Paxilline，Penitrems，Lolitrems，Janthitrems和Yuehchukene（Chart 1）。在生物堿中，含有環(huán)戊并[b]吲哚單元的生物堿被發(fā)現(xiàn)具有抗菌、抗炎、抗植入、抗氧化、鎮(zhèn)顫作用和抗腫瘤活性。而嘧啶作為堿性含氮雜環(huán)化合物，該類化合物及其衍生物具有較強(qiáng)的生物活性，如抗菌、抗病毒、抗腫瘤、抗痛風(fēng)、抗過(guò)敏、抗支氣管炎、抗心血管疾病等，是治療領(lǐng)域中許多藥物分子的重要組成部分。其中2-氨基嘧啶結(jié)構(gòu)又是許多常見(jiàn)藥物的必要結(jié)構(gòu)，是最簡(jiǎn)單的單取代嘧啶結(jié)構(gòu)，氨基基團(tuán)在C2 位置上，能夠有效改善抗癌活性，也是臨床藥物的重要中間體。有關(guān)環(huán)戊并[b]吲哚類化合物和嘧啶類化合物的合成研究備受關(guān)注，內(nèi)蒙古氨基嘧啶但對(duì)它們之間的串聯(lián)反應(yīng)及生物活性研究較少。

分析結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，4-甲基-1，4-二氫環(huán)戊二烯并[b]吲哚-3(2H)-酮是環(huán)戊并[b]吲哚類化合物的重要衍生物，可作為構(gòu)建廣泛的稠雜環(huán)化合物的重要前體，其衍生物也是具有重要藥理活性的化合物。此外環(huán)戊并[b]吲哚類化合物和醛類化合物反應(yīng)得（E）-2-芳香基-1，4-二氫環(huán)戊二烯并[b]吲哚-3（2H）-酮與鹽酸羥胺或丙二氰反應(yīng)得到的雜環(huán)環(huán)戊并[b]吲哚衍生物對(duì)人子宮頸癌Hela細(xì)胞和人鼻咽癌MCF-7細(xì)胞具有較高的抑制活性。

根據(jù)藥物拼合原理，廣西大學(xué)王立升教授課題組以環(huán)戊并[b]吲哚為母環(huán)，以4-芳香基嘧啶-2-胺為嫁接物，探索10-甲基-2-氨基-4-R-嘧啶并[4,5-a]環(huán)戊并[b]吲哚類化合物的高效合成方法。通過(guò)活性基團(tuán)疊加，期望找到抗腫瘤活性更好的化合物。

本文中氨基嘧啶環(huán)戊并[b]吲哚的合成前體1，2-二氫環(huán)戊并[b]吲哚-3（4H）-酮是通過(guò)3-吲哚丙酸首先進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)得到的，隨后，通過(guò)與碘甲烷發(fā)生N-甲基化反應(yīng)，與醛類化合物發(fā)生Claisen-Schmidt 縮合反應(yīng)、與鹽酸胍進(jìn)行環(huán)加成反應(yīng)得到最終產(chǎn)物氨基嘧啶環(huán)戊并[b]吲哚衍生物，合成的一系列新型氨基嘧啶環(huán)戊并[b]吲哚（6a~6j，Scheme 1），采用MTT 法篩選了它們對(duì)HepG-2（人肝癌細(xì)胞）內(nèi)蒙古氨基嘧啶、HeLa（人子宮頸癌）和CNE-1（人鼻咽癌細(xì)胞）的體外細(xì)胞活性。