內(nèi)蒙古氨基嘧啶新型氨基嘧啶環(huán)戊并[b]吲哚衍生物的合成及抗腫瘤活性：

內(nèi)蒙古氨基嘧啶在藥物、生物堿和潛在治療劑等材料中，與不同雜環(huán)縮合的吲哚衍生物具有較強(qiáng)的生理活性。吲哚結(jié)構(gòu)大量存在于的海洋生物堿中，包括咔唑、四氫咔唑、單吲哚生物堿和雙吲哚生物堿等，其衍生物通過作用于多個生物靶點(diǎn)如微管蛋白、去乙?；负蚉IM等大量應(yīng)用于臨床癌癥治療。環(huán)戊并[b]吲哚也出現(xiàn)在大量生物堿中，包括結(jié)構(gòu)復(fù)雜的吲哚二萜類天然生物堿如Paxilline，PenitreHR-MS，LolitreHR-MS，JanthitreHR-MS和Yuehchukene（Chart 1）。在生物堿中，含有環(huán)戊并[b]吲哚單元的生物堿被發(fā)現(xiàn)具有抗菌、抗炎、抗植入、抗氧化、震顫以及抗腫瘤活性。而嘧啶作為堿性含氮雜環(huán)化合物，該類化合物及其衍生物具有較強(qiáng)的生物活性，是治療領(lǐng)域中許多藥物分子的重要組成部分。其中2-氨基嘧啶結(jié)構(gòu)又是許多常見藥物的必要結(jié)構(gòu)，是最簡單的單取代嘧啶結(jié)構(gòu)，氨基基團(tuán)在C2位置上，能夠有效改善抗癌活性，也是臨床藥物的重要中間體。有關(guān)環(huán)戊并[b]吲哚類化合物和嘧啶類化合物的合成研究備受關(guān)注，但對它們之間的串聯(lián)反應(yīng)及生物活性研究較少。

內(nèi)蒙古氨基嘧啶分析結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，4-甲基-1，4-二氫環(huán)戊二烯并[b]吲哚-3(2H)-酮是環(huán)戊并[b]吲哚類化合物的重要衍生物，可作為構(gòu)建廣泛的稠雜環(huán)化合物的重要前體，其衍生物具有重要藥理活性[22]。此外環(huán)戊并[b]吲哚類化合物和醛類化合物反應(yīng)得（E）-2-芳香基-1，4-二氫環(huán)戊二烯并[b]吲哚-3（2H）-酮與鹽酸羥胺或丙二氰反應(yīng)得到的雜環(huán)環(huán)戊并[b]吲哚衍生物對人子宮頸癌（Hela）細(xì)胞和人鼻咽癌（CNE-1）細(xì)胞具有較高的抑制活性[23]。根據(jù)藥物拼合原理，本研究以環(huán)戊并[b]吲哚為母環(huán)，以4-芳香基嘧啶-2-胺為嫁接物，探索10-甲基-2-氨基-4-R-嘧啶并[4,5-a]環(huán)戊并[b]吲哚類化合物的高效合成方法。

廣西大學(xué)王立升教授課題組以3-吲哚丙酸為原料，經(jīng)環(huán)化、N-甲基化、Claisen-Schmidt縮合和環(huán)加成反應(yīng)合成了新型氨基嘧啶環(huán)戊并[b]吲哚衍生物（6a~6j，Scheme 1）。采用細(xì)胞增殖抑制實(shí)驗(yàn)法（MTT法）測定6a~6j對人肝癌（HepG-2）、人子宮頸癌（Hela）和人鼻咽癌（CNE-1）瘤株的體外抑制活性。6b對這些腫瘤細(xì)胞的抑制活性好，其IC50值分別為大于50 μmol/L（HepG-2）、15.2 μmol/L（Hela）和14.8 μmol/L（CNE-1），內(nèi)蒙古氨基嘧啶但均弱于順鉑。