內蒙古嘧啶右美托嘧啶臨床應用的研究進展：

內蒙古嘧啶右美托嘧啶是一種新型高選擇性α2腎上腺受體激動劑，有關α2受體激動劑在圍術期的應用越來越受到重視。目前，應用于臨床的有可樂定和右美托嘧啶(dexmedetomidine)。右美托嘧啶相比可樂定具有更高的選擇性和特異性。受體選擇性(α1:α2)右美托嘧啶為 1620 ∶ 1，可樂定為 220 ∶ 1，而對α2腎上腺受體的親和力為可樂定 8 倍 。大量研究表明，右美托嘧啶在臨床麻醉和 ICU 中的應用有獨特優(yōu)點。目前，右美托嘧啶的細胞內信號轉導通路研究還表明它具有神經保護功能，與其他鎮(zhèn)靜藥相比，還保留了生理睡眠周期，并且減少了因使用免疫抑制劑所致的敗血癥的病死率。近年來，右美托嘧啶也被廣泛用于一些具有特殊需求的外科手術、內鏡和影像檢查時的鎮(zhèn)靜。現(xiàn)主要介紹右美托嘧啶的細胞內信號轉導通路及其神經保護功能在臨床上的應用，以及 ICU 的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛和輔助區(qū)域麻醉阻滯方面的臨床應用進展。

1右美托嘧啶非α2受體介導的機制和神經保護功能的相關性：傳統(tǒng)觀點認為，神經保護功能與抑制藍斑去甲腎上腺素神經元的興奮和拮抗交感興奮有關。已有研究表明，右美托嘧啶能夠增加非受體酪氨酸激酶的磷酸化，從而影響動作電位發(fā)放以及神經遞質釋放，并進一步影響神經元的可塑性等長效機制。Paris 等研究證明，α2腎上腺受體的亞型可以起到神經保護功能。然而，Chen 等研究表明，右美托嘧啶的神經保護功能是由α2腎上腺受體-AC 通路以外的信號通路介導的，如抑制鈉通道以及延遲內向鉀通道。這些結果解釋了右美托嘧啶對神經元的抑制作用。右美托嘧啶可能通過咪唑啉受體和蛋白激酶 C 增加細胞外信號調節(jié)激酶 1/2 的磷酸化。細胞外信號調節(jié)激酶1/2 是存活于細胞表達中重要的細胞分裂活性蛋白激酶，在缺氧損傷中通過激活黏著斑激酶和咪唑啉Ⅰ受體產生明顯的后處理作用。右美托嘧啶同時能夠增加多種生長因子的表達，如表皮生長因子、腦源性神經營養(yǎng)因子，這些生長因子都參與神經保護功能。近來有研究結果表明，在海馬培養(yǎng)腦片中給予右美托嘧啶(無論缺氧前還是缺氧后)對神經有良好的保護作用。其中，酪氨酸激酶和細胞外信號調節(jié)激酶1/2 磷酸化可能都參與這種保護作用。與其他揮發(fā)性麻醉藥相比，右美托嘧啶未發(fā)現(xiàn)有促進凋亡級聯(lián)的反應。

2右美托嘧啶在 ICU 機械通氣中的應用：近年來，對于 ICU 機械通氣患者的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛要求發(fā)生了很大的改變?，F(xiàn)在有足夠的證據(jù)顯示，過度的鎮(zhèn)靜延長了機械通氣時間和 ICU 停留時間，由此又可引起發(fā)病率和病死率的上升。相反，鎮(zhèn)靜不足有可能導致意外拔管，以及一些冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者不良心臟事件的發(fā)生。對于一些特殊患者(如頭部外傷和急性呼吸窘迫癥)在鎮(zhèn)靜的同時需要溝通鎮(zhèn)痛方面的情況，給予患者右美托嘧啶后，能更好地評價患者的舒適度和對疼痛的感覺，可有效地加速患者的恢復。內蒙古嘧啶白天的喚醒試驗和積極的物理療法減少了機械通氣、ICU 停留時間和病死率。目前，丙泊酚和苯二氮卓類藥物廣泛應用于 ICU患者的鎮(zhèn)靜。由于右美托嘧啶具有有效鎮(zhèn)靜和輕微呼吸的抑制作用，越來越受到 ICU 醫(yī)師的青睞。通過對志愿者的研究結果表明，應用右美托嘧啶患者的腦電雙頻指數(shù)(與鎮(zhèn)靜相關)顯著低于丙泊酚組（46：67）。近期的一項 Meta 分析顯示，右美托嘧啶可顯著降低譫妄發(fā)生率。Riker 等研究結果顯示，右美托嘧啶增加敗血癥患者的生存率可能是通過減少炎性細胞因子，或者減少細胞凋亡、增加吞噬細胞功能而實現(xiàn)的。Tasdogan 等比較了右美托嘧啶和丙泊酚對嚴重敗血癥患者炎性反應和腹內壓的影響，發(fā)現(xiàn)右美托嘧啶組白細胞介素 1、白細胞介素 6、腫瘤壞死因子合腹內壓都低于丙泊酚組。此外，一項隨訪研究顯示右美托嘧啶組的 ICU 患者二次感染率低于咪唑安定組。ICU 機械通氣的患者因處于特殊的環(huán)境，接受一些特殊藥物及一些醫(yī)療操作都可導致睡眠障礙，離開 ICU 幾周睡眠狀況仍然持續(xù)存在。與其他鎮(zhèn)靜藥相比，右美托嘧啶具有不干擾睡眠周期的優(yōu)勢，臨床腦電圖顯示使用右美托嘧啶鎮(zhèn)靜時的睡眠和自然睡眠類似，引發(fā)并維持自然非動眼睡眠狀態(tài)?；颊呓邮茏⑺幒竽苎杆偃胨?，從而減少了因正常生理睡眠剝奪而引起免疫失衡。動物圍生期實驗表明，右美托嘧啶不但沒有神經毒性，而且還具有神經保護功能。這就提示右美托嘧啶能夠作為兒科 ICU 的鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)痛藥物使用。臨床使用也表明其對早產兒具有明顯的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛效果。右美托嘧啶的小兒靶控濃度和成人類似，但清除率不同，需根據(jù)年齡來調整輸注速度。

3.右美托嘧啶在非氣管插管麻醉中的輔助作用：右美托嘧啶已廣泛應用在各種外科手術和內鏡影像學檢查中，近年來一些前瞻性、雙盲性、多中心的實驗都證明在監(jiān)護下使用右美托嘧啶能夠提供良好的鎮(zhèn)靜效果，尤其適用于慢性阻塞性肺疾病和一些阻塞性呼吸暫停綜合征并須行磁共振成像檢查的患者。將右美托嘧啶混合于布比卡因中使用可加速外周神經阻滯，這可能是α2受體激動劑抑制了外周神經纖維超極化，也可能是右美托嘧啶的抗炎作用所致，在區(qū)域麻醉時使用可增加患者的舒適度。

幾項回顧性研究對 4578 例患者在非心臟手術中應用α2受體激動劑時不良心臟事件的發(fā)生率和病死率進行分析，證明應用右美托嘧啶患者的病死率和心肌梗死發(fā)生率顯著降低，但它也增加了低血壓和心動過緩的發(fā)生率。盡管臨床資料顯示右美托嘧啶的獨特優(yōu)勢，但對于存在左心功能不全、原有心肌梗死和竇緩及低血壓患者應謹慎使用。另外，內蒙古嘧啶在聯(lián)合椎管內麻醉及使用心臟保護藥(如β受體阻滯劑和他汀類藥物)的患者同樣要權衡利弊后使用。