內(nèi)蒙古嘧啶胺藥物設(shè)計(jì) | 獨(dú)特的“大環(huán)”

內(nèi)蒙古嘧啶胺近年來(lái)，人們對(duì)于具有“大環(huán)”結(jié)構(gòu)小分子藥物的興趣與日俱增，獨(dú)特的“大環(huán)”結(jié)構(gòu)不但能夠突破保護(hù)，還能在一定程度上改善藥物的理化性質(zhì)和ADME特性，提高代謝穩(wěn)定性，降低體內(nèi)清除率。本文主要分享幾種經(jīng)典的“大環(huán)”類小分子化合物。

Pacritinib（圖1）是CTI公司研發(fā)的一款針對(duì)JAK2/FLT3雙靶點(diǎn)的小分子抑制劑，用于治療伴有嚴(yán)重血小板減少的骨髓纖維化。在研發(fā)過(guò)程中，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)化合物1對(duì)于JAK2和FLT3具有廣泛的激酶選擇性，但是化合物1的氨基嘧啶母核在保護(hù)方面過(guò)于密集，為了解決這一問(wèn)題，也為了進(jìn)一步提高化合物的活性和選擇性，研發(fā)人員決定將化合物1的“首尾”用合適的Linker連接，以生成新的化合物。[1]研究發(fā)現(xiàn)，活性好的Linker應(yīng)該具有8個(gè)原子的長(zhǎng)度并且含有至少一個(gè)芐基醚，過(guò)長(zhǎng)或過(guò)短都會(huì)影響分子的張力，從而影響到氨基嘧啶母核與鉸鏈區(qū)形成的氫鍵相互作用。接下來(lái)，團(tuán)隊(duì)又在C環(huán)上引入了各種增溶基團(tuán)，使其指向溶劑區(qū)以改善化合物的溶解度，得到化合物Pacritinib。Pacritinib顯示出良好的ADME特征和抗腫瘤活性，目前正處在Ⅲ期臨床研究中。

間變性淋巴瘤激酶(ALK)是胰島素受體家族的一種受體酪氨酸激酶，主要在成人腦組織中表達(dá)，在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能中起重要作用。ALK重排是一種致癌基因，約有5%的NSCLC患者帶有ALK融合基因，患者在用藥一段時(shí)間后出現(xiàn)不同程度的耐藥性，其中很大一部分原因是出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，但是，普通小分子藥物的親脂性不足以通過(guò)血腦屏障，這就為接下來(lái)的藥物研發(fā)帶來(lái)了很大的挑戰(zhàn)。

Lorlatinib是輝瑞從其上一代藥物Crizotinib經(jīng)結(jié)構(gòu)改造而來(lái)，用于治療ALK陽(yáng)性和ROS1陽(yáng)性的晚期NSCLC患者。（圖2）在Crizotinib與ALK的對(duì)接模式中，研發(fā)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)分子的活性構(gòu)型呈現(xiàn)“U”型，于是決定將Crizotinib的結(jié)構(gòu)從開(kāi)鏈小分子轉(zhuǎn)換為“大環(huán)”?！按蟓h(huán)”半剛性的特點(diǎn)減少了可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)量，并且，與非環(huán)類似物相比，具有“大環(huán)”結(jié)構(gòu)的小分子更加緊密，內(nèi)蒙古嘧啶胺可能在提高滲透性上具有一定的優(yōu)勢(shì)。事實(shí)證明，這種研發(fā)思路完全是正確的。相對(duì)于Crizotinib，Lorlatinib對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的穿透性要明顯增強(qiáng)，且對(duì)于ALK的活性也有很大程度的提升。[2]2018年，Lorlatinib經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于治療。

Bcl-2(B細(xì)胞淋巴瘤2)家族的蛋白包括抗凋亡和促凋亡兩種成員。是細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子?？沟蛲龅鞍?Bcl2、Bclxl、Mcl-1、Bcl-w和Bfl-1)與促凋亡蛋白結(jié)合從而抑制細(xì)胞凋亡。對(duì)于Mcl-1蛋白來(lái)說(shuō)，共有BH1-BH4 4個(gè)結(jié)構(gòu)域。Mcl-1的BH1、BH2、BH3結(jié)構(gòu)域能夠形成一個(gè)疏水性的溝槽，與促凋亡蛋白的BH3結(jié)構(gòu)域相結(jié)合，抑制細(xì)胞的凋亡。（圖3）AZD5991（圖4）是阿斯利康研發(fā)的一款針對(duì)Mcl-1蛋白的小分子抑制劑，它能夠與Mcl-1的疏水溝槽相結(jié)合，增加線粒體外滲透性（MOMP），激活caspase-3/7和磷脂酰絲氨酸，誘發(fā)細(xì)胞膜通透性增加及細(xì)胞ATP泄露，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。針對(duì)上述的PPI（蛋白-蛋白相互作用），由于其結(jié)合面廣，表面相對(duì)光滑，使得傳統(tǒng)小分子干預(yù)難度較大。而“大環(huán)”類的藥物可以突破“類藥五規(guī)則”，為PPI抑制劑帶來(lái)了發(fā)展空間。

除了上述所提到的“大環(huán)”類小分子抑制劑，勃林格殷格翰研發(fā)的針對(duì)EGFRdel19/T790M /C797S三突變的BI-4020（圖5A），以及用于治療血栓的第四代FXIα抑制劑16/17（圖5B）都處于研發(fā)階段，希望能為患者繼續(xù)帶來(lái)福音。

小結(jié)：雖然常見(jiàn)的開(kāi)鏈化合物能夠以能量上有利的構(gòu)象與蛋白結(jié)合，但優(yōu)勢(shì)構(gòu)象不一定與靶標(biāo)結(jié)合位點(diǎn)互補(bǔ)。而大環(huán)結(jié)構(gòu)具有一定的剛性，降低構(gòu)象自由度，增加了找到特定選擇性化合物的可能性。但是，并不是所有具有“C型”或者“U”型構(gòu)象的化合物都能夠通過(guò)簡(jiǎn)單的Linker連接形成活性大環(huán)化合物。在設(shè)計(jì)大環(huán)結(jié)構(gòu)時(shí)，應(yīng)同時(shí)考慮環(huán)的大小對(duì)化合物張力的影響，內(nèi)蒙古嘧啶胺連入的Linker與蛋白之間的有利相互作用，以及可合成性。