內(nèi)蒙古氨基嘧啶廠家研究了結(jié)合疏水性苯胺部分的結(jié)構(gòu)效應(yīng)關(guān)系

內(nèi)蒙古氨基嘧啶廠家研究了結(jié)合疏水性苯胺部分的結(jié)構(gòu)效應(yīng)關(guān)系(Table1)，其中5的活性略有改善，而sp3雜化環(huán)戊基和疏水層可能產(chǎn)生范德克力的原因6的活性明顯提高7的激酶選擇性好，溶解性好，但這些化合物需要提高IL-2的應(yīng)答率和反應(yīng)持續(xù)性。

這些信息表明苯胺部分對分子活性非常重要，研究人員繼續(xù)探索其他2-替代苯胺基(Table2)，其中16和17對IL-2的作用顯著提高，特別是17的IL-2EC50達(dá)到12nm，22的IL-2EC50=19nm也值得關(guān)注。IL-2雖然有很好的IL-2效率，但從IL-2的反應(yīng)曲線可以看出，在HPK1抑制劑的高檢測濃度(10μM)下，IL-2的反應(yīng)不再強(qiáng)化，因此，當(dāng)HPK1抑制劑濃度較高時(shí)，IL-2的反應(yīng)不再強(qiáng)化。

通過對IL-2增殖反應(yīng)曲線和激酶選擇性數(shù)據(jù)的深入比較研究，推測激酶選擇性與IL-2增殖活性有關(guān)，但沒有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示必然的線性關(guān)系。在此基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)合成了一系列26-2代苯胺化合物(Table4)，其中24代IL-2失效，可能與酶袋殘留物發(fā)生意象沖突；用F代替CH3(26)，恢復(fù)細(xì)胞效能；27代替苯胺化合物(Table4)，其中24代替苯胺失效，內(nèi)蒙古氨基嘧啶怎么選可能與酶袋殘留物發(fā)生意象沖突；用F代替CH3(26)，恢復(fù)細(xì)胞效能；27代替苯胺化合物(Table4)。

CADD對接研究。

x射線晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)顯示，嘧啶環(huán)上的酰胺鍵增加了與gatekerMet-91的相互作用，四氫異喹啉中的堿性NH和Asp101形成了重要的鹽橋，氟原子可能與范德華的P-loop區(qū)存在范德華的力量，獨(dú)特的Gly-Gly-Gly基礎(chǔ)(Gly-Gly-Gly基礎(chǔ)(Gly-25位于Loop區(qū))增加了HPK1的P-loop區(qū)的柔性，形成了27激酶的選擇性增強(qiáng)。

概述。

在二氨基嘧啶內(nèi)蒙古氨基嘧啶電話骨架的基礎(chǔ)上，研究人員發(fā)現(xiàn)ATP競爭性HPK1抑制劑具有高效率和高選擇性，而嘧啶基與HPK1鉸鏈區(qū)的Glu-92殘基產(chǎn)生了新的相互作用，其效率提高了100倍以上，同時(shí)優(yōu)化了苯胺2,6位替代基，提高了選擇性和IL-2增殖活性，并對其持久性作出反應(yīng)。雖然化合物27具有良好的理化、溶解和滲透性，但其代謝清除率較高，在大鼠和小鼠都能看到較低的MRT(分別為0.48h和1.3h)。雖然PK有其不足之處，但它對后續(xù)研究者具有重要的參考價(jià)值，并且以27為代表的HPK1抑制劑作為腫瘤免疫治療的工具分子，在免疫治療的背景下具有潛在的開發(fā)價(jià)值。