嘧啶胺廠家背景介紹，與傳統(tǒng)的化學(xué)療法不同，

嘧啶胺廠家背景介紹。與傳統(tǒng)的化學(xué)療法不同，腫 瘤免疫療法旨在激活先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，對抗惡性腫瘤，已經(jīng)成為腫瘤治療的黃金標準。近年來，在癌癥免疫檢查點阻斷療法(PD-1/PD-L1、CTLA-4)方面取得了重大突破，可以激活衰竭T細胞，提高T細胞活性，改善抗腫瘤免疫反應(yīng)。雖然腫瘤免疫治療取得了一些進展，但實際臨床數(shù)據(jù)顯示，這些免疫治療的應(yīng)答率和持久性仍有待提高，尤其是在適應(yīng)性免疫抵抗的關(guān)鍵作用下。為了避免潛在的腫瘤免疫逃逸，研究人員開始通過靶向負反饋免疫調(diào)節(jié)因子來提高T細胞殺死腫瘤細胞的能力。

骨髓祖細胞激酶1(HPK1)(又稱MAP4K1，是MAP4K家族的成員之一)是絲氨酸/蘇氨酸激酶，主要表現(xiàn)在造血細胞(如T細胞、B細胞、中性粒細胞、樹突狀細胞(DC)和巨噬細胞)中，是T細胞受體(TCR)和B細胞信號路徑的負反饋免疫調(diào)節(jié)因子。激活的HPK1使接頭蛋白SLP76磷酸化，形成負反饋調(diào)節(jié)復(fù)合物14-3-3。該復(fù)合物通過降解SLP76蛋白破壞T細胞受體，嘧啶胺價格阻礙T細胞的活化和增殖，從而削弱先天免疫反應(yīng)(Figure1)。HPK1是腫瘤免疫治療的潛在目標。HPK1抑制劑與抗PD-L1藥物結(jié)合使用，可以增強T細胞的功能，產(chǎn)生更多的細胞因子(IL-2)，從而抑制腫瘤的生長，吸引了越來越多的研究者的注意。

Figure1.HPK1信號路徑。

結(jié)構(gòu)效應(yīng)研究。根據(jù)之前的文獻報道，通過高通量篩選設(shè)計的化合物1具有良好的細胞活性(HPK1，IC50=0.88納米；IL-2EC50=226納米)和激酶選擇性，在老鼠和老鼠中表現(xiàn)出良好的藥代動力學(xué)特性。嘧啶5-位的酰胺基使細胞活性提高100倍以上(比2)；當用CH3(3)和CF3(4)代替酰胺基時，HPK1的親和力降低。

共晶結(jié)構(gòu)(Figure3)顯示1占據(jù)HPK1的ATP結(jié)合位置，與鉸鏈區(qū)的關(guān)鍵殘留基Glu92和Cys94相互作用。苯胺中的NH和酰胺聚合物通過形成分子內(nèi)氫鍵限制苯環(huán)，嘧啶胺怎么選占據(jù)酶口袋的疏水空間。接觸溶劑區(qū)的NH和酰胺聚合物通過形成分子內(nèi)氫鍵對苯環(huán)形成疏水空間，使苯環(huán)的疏水空間發(fā)揮作用，接觸溶劑區(qū)的苯和異喹啉化合物。雖然化合物1具有成藥潛力，但其活性、激酶選擇性和PK活性有待進一步提高。